Grupo de Pesquisa em Neurociência Cognitiva do Desenvolvimento

O risco genético gera um aumento na vulnerabilidade para psicopatologias especialmente Dependência Química e Transtornos do Humor. Todavia fatores ambientais adicionais são geralmente necessários para que os sintomas manifestem-se de maneira clinicamente significativa. Nesse sentido, o estresse/trauma precoce tem sido associado a mudanças epigenéticas associadas a uma cascata de respostas neuroimunoendócrinas que levariam a alterações permanentes nos padrões de desenvolvimento. Essas alterações contribuiriam para um prejuízo cognitivo e dificuldades comportamentais, criando uma situação de vulnerabilidade e constituindo um “ecofenótipo”. Assim, através de uma abordagem translacional e interdisciplinar, o grupo de pesquisa vem investigando como o estresse poderia impactar e influenciar o desenvolvimento de padrões cognitivos, comportamentais e psicobiológicos ao longo da vida. Colaborações internacionais: Harvard University, UC-Irving, University Texas Houston, University of Queensland

 

COORDENADOR

Rodrigo Grassi Oliveira
Professor da Escola de Medicina

 

EQUIPE

  • Thiago Wendt Viola – pós doutorando da Escola de Medicina, Docente Permanente do PPG em Medicina e Ciências Médicas e Docente Colaborador do PPG em Pediatria e Saúde da Criança
  • Luis Eduardo Wearick – pós doutorando da Escola de Ciências da Saúde
  • Aline Zaparte – pós doutorando da Escola de Medicina e Ciências Médicas
  • Bruno Kluwe-Schiavon – pós doutorando Pesquisador Jovem Talento do programa PUCRS-Print
  • Anderson Centeno da Silva – aluno de doutorado do PPG em Medicina e Ciências Médicas
  • Saulo Gantes Tractenberg – aluno de doutorado do PPG em Psicologia
  • Lucas Poitevin Bandinelli – aluno de doutorado do PPG em Psicologia
  • Rodrigo Orso – aluno de doutorado do PPG em Pediatria e Saúde da Criança
  • João Paulo Ottolia Niederauer – aluno de Mestrado do PPG em Psicologia
  • João Vítor Nóbrega e Mélo Pereira – aluno de Mestrado do PPG em Medicina e Ciências Médicas
  • Carla Hervê Moram Bicca – aluna de Mestrado do PPG em Psicologia
  • Amanda Stephanie Beidacki – iniciação científica da Biomedicina
  • Érika Kestering Ferreira – iniciação científica da Psicologia
  • Francisco Sindermann Lumertz – iniciação científica da Psicologia
  • Gisele Iesbich Vargas – iniciação científica da Psicologia
  • Júlia Torres – iniciação científica da Psicologia
  • Leonardo Melo Rothmann – iniciação científica da Psicologia
  • Lucca Pizzato Tondo – iniciação científica da Medicina
  • Luiza Gabrijelcic – iniciação científica da Psicologia
  • Luiza Martins Costa Malcon – iniciação científica da Psicologia
  • Marco Giovanni Signor Gomes – iniciação científica da Medicina
  • Natalia Ribeiro Guimarães – iniciação científica da Biologia
  •  Rafael Brunstein Genovese – iniciação científica da Medicina
  • Renata Martins – iniciação científica da Medicina
  • Bernardo Heberle – aluno de intercâmbio internacional

 

 LINHAS DE PESQUISA

  • Epigenética e Mecanismos Moleculares do Estresse no Desenvolvimento
    O objetivo principal dessa linha de pesquisa é investigar o impacto do estresse precoce (abuso ou negligência na infância) no desenvolvimento e como ele pode influenciar a expressão e o curso de psicopatologias, especialmente os Transtornos Aditivos, os Transtornos de Humor e os Transtornos Relacionados a Trauma e Estresse. Particularmente estudar biomarcadores relacionados ao estresse precoce e sua associação com a expressão de características fenotípicas nos transtornos mentais.
  • Psicobiologia do Estresse Precoce e Transtornos Mentais
    O objetivo da linha é investigar o funcionamento cognitivo e características comportamentais associadas à exposição a eventos traumáticos precoces e o desenvolvimento de Transtornos Mentais ao longo da vida, especialmente os Transtornos Aditivos.
  • Trauma, Estresse e Desenvolvimento: Processos Cognitivos e Comportamentais em Transtornos Mentais
    O objetivo da linha é investigar o funcionamento cognitivo e características comportamentais associadas à exposição a eventos traumáticos precoces e o desenvolvimento de Transtornos Mentais ao longo da vida, especialmente os Transtornos Aditivos.

 

PRINCIPAIS PROJETOS

ALVOS DE PROTEÇÃO À MULHER USUÁRIA DE CRACK: VITIMIZAÇÃO PRECOCE, SINALIZAÇÃO DE OCITOCINA E COGNIÇÃO.
Este projeto busca investigar alvos de proteção à mulher usuária de crack, avançando cientificamente na área – revelando mecanismos psicobiológicos que contribuiriam para a vulnerabilidade aumentada a comprometimentos psicossociais. Para alcançar tais objetivos, quatro estudos foram planejados (Estudo 1, Estudo 2, Estudo 3 e Estudo4). No Estudo 1 investigaremos de forma transversal grupos de mulheres usuárias de crack (n = 40), homens usuários de crack (n= 40), homens (n = 40) e mulheres saudáveis (n = 40). Sintomas psiquiátricos, histórico de vitimização e desempenho cognitivo. Uma coleta de sangue também será realizada para análise da concentração plasmática de OC e do índice de metilação do gene do receptor de OC (importantes marcadores da sinalização da OC). Espera-se que mulheres usuárias de crack apresentarão maior sintomatologia, histórico mais recorrente de vitimização, pior desempenho cognitivo e menores índices de sinalização de OC. No Estudo 2 acompanharemos longitudinalmente mulheres usuárias de crack (n = 85) durante o período de desintoxicação (21 dias). Investigaremos em três momentos distintos as alterações na sinalização de OC, na sintomatologia psiquiátrica e na performance cognitiva. Também será levantado o histórico de vitimização e o funcionamento psicossocial das participantes. Espera-se observar alterações na sinalização de OC, no funcionamento cognitivo e na sintomatologia psiquiátrica ao longo dos 21 dias. No Estudo 3 investigaremos a ação da OC intranasal no funcionamento neurofuncional durante exposição a estímulos relacionados a drogas e na conectividade funcional após a exposição a estímulos relacionados a drogas em mulheres usuárias de crack. Um ensaio-clínico placebo-controlado será realizado com 40 mulheres usuárias de crack e 40 mulheres saudáveis. Em duas sessões experimentais (randomizadas) as participantes inalarão 24 UI de OC intranasal, ou dose equivalente de solução placebo. 30 minutos após inalarem o spray, exame de ressonância magnética funcional será realizado. Durante o exame será investigada a resposta das participantes durante exposição a estímulos relacionados a drogas e a conectividade funcional em estado de repouso após a estimulação. Espera-se que a OC intranasal diminua a resposta subcortical durante exposição a estímulos relacionados a drogas e altere o padrão de conectividade funcional em estado de repouso. Finalmente, no Estudo 4 pretendemos desenvolver tecnologia de atenção à mulher usuária de crack através da elaboração de manual para uso de profissionais de saúde do Sistema Único de Saúde. 

EFEITO DA OCITOCINA INTRANASAL DA DESINTOXICAÇÃO DE MULHERES USUÁRIAS DE CRACK
Este projeto tem como objetivo avaliar a eficácia da ocitocina intranasal na melhora do desempenho da ToM ao final da desintoxicação para o crack em mulheres portadoras de TUCc, através de um ensaio clínico duplo-cego randomizado placebo-controlado. Participarão deste estudo 96 mulheres portadoras de TUCc, randomicamente alocadas a 3 condições experimentais (de 32 participantes cada): tratamento convencional com administração de OC (T+OC), tratamento convencional com administração de placebo (T+PBO) e tratamento convencional (T). As participantes passarão por uma avaliação geral e duas testagens (T0 e T1). A avaliação geral consistirá numa entrevista diagnóstica, avaliação da gravidade de dependência química e de inteligência. As testagens T0 e T1, que serão realizadas em dois tempos distintos (pré e pós-procedimentos experimentais), contemplam a avaliação da ToM (Reading the Mind in the Eyes Test – RMET), além de sintomas de abstinência a drogas. A hipótese esperada é que a OC aja como um adjuvante ao tratamento de desintoxicação em mulheres, com reflexo na melhora da ToM.

ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO POR VARREDURA GENÔMICA NA DEPENDÊNCIA DE CRACK E FENÓTIPOS RELACIONADOS – COCCAinE Project
Esse projeto pretende formalizar um consórcio nacional chamado de Cocaine Collaborative Case-Control Analysis Effort – COCCAinE Project – que terá como objetivo principal identificar variações genéticas que modulem o risco para a dependência de Crack cocaína a partir de um GWAS em uma amostra composta por dependentes de Crack e controles. Pacientes e controles de três projetos de pesquisa já em andamento farão parte de um banco de dados conjunto, totalizando um tamanho amostra de 1000 casos e 1000 controles. Esse projeto será realizado em parceria com o National Institute on Drug Abuse (NIDA) nos Estados Unidos. O NIDA é um dos principais institutos de pesquisa na área de dependência química no mundo e dispõe da tecnologia de genotipagem em larga escala necessária para conduzir um GWAS. Após a aprovação pelos comitês de éticas em pesquisas pertinentes, as amostras de DNA serão enviadas ao NIDA para genotipagem. Com essas análises, buscaremos novos marcadores genéticos que podem estar envolvidos com suscetibilidade e gravidade da dependência de Crack. Isso poderá, no futuro, contribuir para o estabelecimento de planos personalizados de acompanhamento e tratamento de dependentes.

IMPACTO DA EXPOSIÇÃO A COCAÍNA PRÉ NATAL NOS COMPORTAMENTOS MOTIVADOS : IMPLICAÇÕES DO ESTRESSE PRECOCE E DA SINALIZAÇÃO DE DINORFINA E DOPAMINA
A dopamina é um dos mais importantes neurotransmissores que atuam no sistema de recompensa e seus alvos estão envolvidos no processamento do prazer, particularmente quando atuam no nucleus accumbens (NAc). A dinorfina é liberada durante a exposição a episódios dolorosos, estressantes ou nocivos, principalmente nas regiões do modelo triádico (PFC, amígdala, estriado e NAc). Segundo alguns estudos, as dinorfinas podem reduzir a procura e consumo de drogas. Em contrapartida, existem estudos sugerindo o oposto, aumentando a procura pelo consumo da droga. Logo, é possível que a exposição ao estresse na infância, assim como a exposição à cocaína pré-natal, altera os sistemas de recompensa (dopamina) e anti-recompensa (dinofina) no PFC, estriado e amígdala. Estas consequências neurobiológicas podem estar implicadas com o elevado risco de desenvolvimento de CM relacionados ao consumo de cocaína na adolescência e início da vida adulta, em indivíduos expostos a tais insultos pré- e/ou pós-natais. Deste modo, este projeto de pesquisa se propõe a investigar tal relação.

 

INTERAÇÃO ENTRE HIV, COMPONENTES DO SISTEMA PURINÉRGICO E IMUNIDADE INATA EM USUÁRIOS DE COCAÍNA-CRACK
Tendo em vista que grande parte dos usuários de cocaína-crack são moradores de rua e estão em frequente exposição à patógenos, incluindo HIV, objetivamos avaliar a porcentagem de usuários soropositivos e compreender como a cocaína pode afetar a imunidade inata e o sistema purinérgico através da liberação de citocinas e a quimiotaxia nos macrófagos, que são células fundamentais da imunidade inata. Também, buscamos avaliar o papel dos receptores purinérgicos P2X7 e P2Y2 e seus agonistas sob a liberação de citocinas pelos macrófagos expostos ou não à cocaína. Por fim, utilizaremos diferentes instrumentos para avaliação de higiene pessoal, sintomas de ansiedade, depressão, dependência de droga e abstinência em um grupo de usuárias de cocaína-crack em comparação a um grupo controle saudável.

MICRO-RNAS RELACIONADOS COM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA E NEUROPLASTICIDADE EM CAMUNDONGOS EXPOSTOS A COCAÍNA E A SEPARAÇÃO MATERNA
Até o presente momento, não encontramos nenhum estudo publicado sobre possíveis alterações na expressão de miRNAs reguladores da resposta inflamatória e da plasticidade cerebral associada aos efeitos cerebrais de psicoestimulantes, relacionadas a exposição ao estresse precoce, e as potenciais consequências dessas alterações no impacto da cocaína no cérebro. Desta forma, uma investigação que contemple essa proposta poderá contribuir diretamente das seguintes formas: Primeiro, será possível identificar os efeitos do estresse precoce pós-natal na expressão de miRNAs específicos no PFC e hipocampo, visando a relação entre estresse precoce e alterações epigenéticas em mecanismos que regulam a resposta inflamatória. Segundo, será possível identificar se processos epigenéticos que modulam a plasticidade cerebral associada aos efeitos da cocaína sofrem o impacto do estresse precoce. Terceiro, será possível identificar a relação entre estresse precoce, alterações epigenéticas e vulnerabilidade para a dependência de cocaína.

 

PRINCIPAIS ARTIGOS PUBLICADOS

do Prado, C.H., R. Grassi-Oliveira, L. Daruy-Filho, A. Wieck, and M.E. Bauer, Evidence for Immune Activation and Resistance to Glucocorticoids Following Childhood Maltreatment in Adolescents Without Psychopathology. Neuropsychopharmacology, 2017. 42(11): p. 2272-2282. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28664925

Viola, T.W., L.E. Wearick-Silva, K.C. Creutzberg, E. Kestering-Ferreira, R. Orso, A. Centeno-Silva, L. Albrechet- Souza, P.R. Marshall, X. Li, T.W. Bredy, M.A. Riva, and R. Grassi-Oliveira, Postnatal impoverished housing impairs adolescent risk-assessment and increases risk-taking: A sex-specific effect associated with histone epigenetic regulation of Crfr1 in the medial prefrontal cortex. Psychoneuroendocrinology, 2019. 99: p. 8-19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30172072

Martins de Carvalho, L., C.E. Wiers, P. Manza, H. Sun, M. Schwandt, G.J. Wang, R. Grassi-Oliveira, A.L.B. Godard, and N.D. Volkow, Effect of alcohol use disorder on cellular aging. Psychopharmacology (Berl), 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31161452

Li, X., Q. Zhao, W. Wei, Q. Lin, C. Magnan, M.R. Emami, L.E. Wearick-Silva, T.W. Viola, P.R. Marshall, J. Yin, S.U. Madugalle, Z. Wang, S. Nainar, C.B. Vagbo, L.J. Leighton, E.L. Zajaczkowski, K. Ke, R. Grassi-Oliveira, M. Bjoras, P.F. Baldi, R.C. Spitale, and T.W. Bredy, The DNA modification N6-methyl-2′-deoxyadenosine (m6dA) drives activity-induced gene expression and is required for fear extinction. Nat Neurosci, 2019. 22(4): p. 534-544. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30778148

Buchweitz, A., L.A. de Azeredo, B. Sanvicente-Vieira, V. Metsavaht Cara, N. Bianchini Esper, R.B. Soder, J.C. da Costa, M.W. Portuguez, A.R. Franco, and R. Grassi-Oliveira, Violence and Latin-American preadolescents: A study of social brain function and cortisol levels. Dev Sci, 2019: p. e12799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30648778

Viola, T.W., L.E. Wearick-Silva, L.A. De Azeredo, A. Centeno-Silva, C. Murphy, P. Marshall, X. Li, N. Singewald, F. Garcia, T.W. Bredy, and R. Grassi-Oliveira, Increased cocaine-induced conditioned place preference during periadolescence in maternally separated male BALB/c mice: the role of cortical BDNF, microRNA-212, and MeCP2. Psychopharmacology, 2016. 233(17): p. 3279-3288. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27392631

Tractenberg, S.G., M.L. Levandowski, L.A. de Azeredo, R. Orso, L.G. Roithmann, E.S. Hoffmann, H. Brenhouse, and R. Grassi-Oliveira, An overview of maternal separation effects on behavioural outcomes in mice: Evidence from a four-stage methodological systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2016. 68: p. 489-503. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27328784

Grassi-Oliveira, R., J.A. Honeycutt, F.H. Holland, P. Ganguly, and H.C. Brenhouse, Cognitive impairment effects of early life stress in adolescents can be predicted with early biomarkers: Impacts of sex, experience, and cytokines. Psychoneuroendocrinology, 2016. 71: p. 19-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27235636

Grassi-Oliveira, R., H. Cogo-Moreira, G.A. Salum, E. Brietzke, T.W. Viola, G.G. Manfro, C.H. Kristensen, and A.X. Arteche, Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) in Brazilian Samples of Different Age Groups: Findings from Confirmatory Factor Analysis. Plos One, 2014. 9(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3903618/

Grassi-Oliveira, R., L.M. Stein, R.P. Lopes, A.L. Teixeira, and M.E. Bauer, Low plasma brain-derived neurotrophic factor and childhood physical neglect are associated with verbal memory impairment in major depression – A preliminary report. Biological Psychiatry, 2008. 64(4): p. 281-285. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18406398

 

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