Compuesto inhibe superbacteria

Moléculas análogas de resveratrol pueden ser una esperanza para combatir una superbacteria resistente a antibióticos. Estudios realizados en varias partes del mundo muestran que el resveratrol presente en la uva negra y en el vino tinto tiene un efecto bactericida y antioxidante que impide la acción nociva de radicales libres, sustancias tóxicas producidas por el cuerpo. Según una investigación realizada en la PUCRS, la molécula análoga de resveratrol se muestra eficaz contra microorganismos del género Acinetobacter, especialmente el Acinetobacter baumannii, uno de los principales agentes de infecciones asociadas a la asistencia en salud, que afecta sobre todo a pacientes internados en CTI (o UCI).

La profesora Sílvia Dias de Oliveira, de Biociencias, ha realizado varios estudios sobre dicha bacteria y el docente André Arigony Souto, de Química, a su vez, sintetiza diferentes moléculas análogas de resveratrol. Los dos investigadores decidieron aunar esfuerzos y están probando, desde 2014, compuestos sintéticos análogos de resveratrol (sintetizados en laboratorio) en aislados de Acinetobacter.

COMBINACIÓN CON FÁRMACOS EXISTENTES

Los experimentos mostraron que, en una determinada concentración, uno de los análogos de resveratrol logra inhibir el crecimiento del Acinetobacter baumannii. Posteriormente se hizo la asociación con fármacos usados en los tratamientos contra infecciones. “Cuando combinamos el compuesto, logramos disminuir la concentración de los medicamentos. En algunos casos, se llegó a revertir la resistencia a aquel fármaco”, explica Oliveira. De esa forma, aun aislados que se adaptan a los efectos de los antimicrobianos se vuelven susceptibles a ellos cuando se los asocia con ese análogo del resveratrol.

Los resultados fueron excelentes con la polimixina B, un antibiótico muy antiguo y altamente tóxico que afecta sobre todo los riñones y que ha vuelto a ser una alternativa en los últimos años debido a la falta de fármacos modernos que combatan el Acinetobacter. Pero lo que es más alarmante es que han empezado a aparecer descripciones de resistencia a la propia polimixina B, lo que exige la investigación de alternativas.

El equipo también investigó el antimicrobiano tobramicina, porque puede ser inhalado. “Como el Acinetobacter causa infecciones asociadas al tracto respiratorio, elegimos ese blanco para pruebas, imaginando un uso futuro”, explica Oliveira.

Para determinar el efecto potencial de los antimicrobianos, las pruebas se repitieron un sinfín de veces. Para algunos aislados de bacterias se llegaron a realizar hasta 50 análisis. Múltiples factores pueden alterar el resultado. La reacción cambia de acuerdo al aislado del microorganismo estudiado. El grado de detalle es tanto que el equipo investigó si era mejor asociar el compuesto y el fármaco al mismo tiempo o con intervalo de horas. Comprobaron la primera hipótesis.

Mediante nuevas investigaciones, intentarán develar el mecanismo de acción del compuesto. Muchas bacterias internalizan el antimicrobiano y lo expulsan, reduciendo su concentración, para permanecer en actividad. “Imaginamos que la sustancia inhibe ese flujo, haciendo que el fármaco se concentre y favoreciendo, así, su llegada al blanco”, explica la profesora.

POSIBILIDADES FUTURAS

La próxima etapa, de pruebas en animales, depende de inversión para análisis de la toxicidad y de la actividad. En células, el producto no se mostró nocivo. “Sintetizarlo es barato y eso permitiría hacer la transición hacia una escala mayor”, garantiza Souto. En el laboratorio, llegó a fabricar 20 gramos. El proceso se mantuvo, así como el grado de pureza. “Si funciona en un modelo in vivo y una industria se interesa, mostraremos que no es difícil obtenerlo”, complementa.

Biozeus, empresa dedicada al desarrollo de nuevos fármacos por medio de alianzas entre empresas del sector farmacéutico e instituciones de investigación, brindó una asesoría a la PUCRS sobre la propuesta. En setiembre, promovió un taller en la universidad con investigadores para evaluar estudios con potencial de financiación.

Participación de alumnos

Financiado por el llamado del Programa de Apoyo a la Integración entre Áreas (Praias), del Subrectorado de Investigación, Innovación y Desarrollo, el proyecto cuenta con recursos para la compra de insumos y con la participación de dos alumnos de iniciación científica. Los estudiantes conducen los experimentos y aprenden un poco de sus respectivas áreas. Ya han participado tres pares de alumnos.

“¡Cómo se beneficia un alumno al ver una sistemática diferente! Ve que la ciencia es integrada, sale de los compartimentos. Em otras situaciones, se puede dar cuenta de variadas  posibilidades”, resalta Souto. Natália Cézar, 21 años, quien cursa el 5º semestre de la carrera de Química, confirma: “Formar parte de un proyecto de investigación me proporciona uma vivencia científica maravillosa, pues puedo poner en práctica los conocimientos construidos en el pregrado y adquirir conocimientos nuevos, no solo relacionados a la química, sino también a la biología, pues trabajamos a menudo de forma interdisciplinaria”. Para ella, lo más interesante es participar en um proyecto que busca el desarrollo de un fármaco. “Tal vez pueda ayudar a mucha gente. Y la base de todo son las investigaciones y ensayos que hacemos en los laboratorios.” Marina Monteiro, alumna de Farmacia, también actúa en el proyecto.

En los primeros lugares de la lista de la OMS

Por primera vez en 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó una lista de bacterias resistentes a los antibióticos y que, por ende, hacen necesarias investigaciones de nuevos medicamentos. En el documento se incluyen doce familias de agentes patógenos. En la primera de las tres categorías de urgencia definidas por la lista de la OMS, se encuentran bacterias de los géneros Acinetobacter, Pseudomonas y Enterobacteriaceae, así como Klebsiella, Escherichia coli, Serratia y Proteus. Pueden causar problemas graves de salud y a menudo fatales, como infecciones de la corriente sanguínea y neumonía. Además de los nuevos medicamentos, es fundamental tomar otras medidas, como la prevención de infecciones y el uso adecuado de antibióticos existentes. Fuente: ONU

Los investigadores del proyecto

UN PASO MÁS

Con pregrado, maestría y doctorado en Medicina Veterinaria en la Universidad Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Sílvia Dias de Oliveira tiene experiencia en microbiología. Estudia organismos que afectan la salud de los animales y de los seres humanos. Su disertación y su tesis versaron sobre la Salmonella. Está en la PUCRS desde 2002, cuando empezó a trabajar centrándose en la asistencia en salud. Pasó a caracterizar la resistencia de aislados de bacterias del Hospital São Lucas y llegó a la Acinetobacter, de alta incidencia no solo en Porto Alegre, sino en todo el mundo. “Vivimos un caos, con alertas frecuentes de la Organización Mundial de la Salud sobre la resistencia a antimicrobianos, y decidimos buscar alternativas.” Ha solicitado un depósito de patente por su invento de un método de detección y cuantificación de bacilos en leche que se encuentra en análisis por parte del INPI. Comparte la autoría de ese proyecto con el profesor Carlos Alexandre Ferreira, también del Laboratorio de Inmunología y Microbiología, de la Facultad de Biociencias, y con la egresada del posgrado en Biología Celular y Molecular, Fernanda Cattani.

EN BUSCA DE IMPACTO SOCIAL

André Arigony Souto es inventor de siete patentes, algunas concedidas en el exterior. Eurofarma llegó a adquirir la licencia de una de ellas, pero, tras incluir pruebas con animales, la empresa decidió interrumpir la investigación. “Desarrollar un fármaco es difícil, pues exige una alta inversión para una probabilidad baja de éxito”, afirma Souto, mencionando el rigor de la Agencia de Vigilancia Sanitaria. Pero él no desiste de buscar, por medio de la investigación, productos con impacto en la sociedad. A partir de la síntesis de las moléculas análogas de resveratrol, diseña compuestos para combatir enfermedades. Cree tanto en los resultados que él mismo consume la sustancia. Todo empezó porque quería entender por qué los franceses, aun con una dieta rica en grasas, presentan baja incidencia de problemas cardiovasculares. El consumo de vino sería parte de la explicación. Doctor en Química por la Universidad Complutense de Madrid (España), con maestría y pregrado en el área cursados en la PUCRS, acredita su empeño en ese tipo de estudio a la política de la PUCRS de incentivo a la transferencia de tecnología. Imparte clases en la PUCRS desde 1998.

Concesión de patente

El proyecto aguarda publicación y examen por parte del Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI) para concesión de patente, lo que protegerá la tecnología durante 20 años. La carta patente concedida por el INPI reconoce que el invento cumplió tres requisitos: novedad (analizada mundialmente hasta la fecha del pedido), actividad inventiva (obviedad) y aplicación industrial. También se solicitó el registro internacional ante el Patent Cooperation Treaty.

Fuente: Oficina de Transferencia de Tecnología de la PUCRS